Ter plaatse van de huidige kerk bevond zich oorspronkelijk de vroegmiddeleeuwse paltskerk, die kort na 1100 onder leiding van de Benedictijner monniken werd verbouwd tot een romaanse kerk en waar in 1222 het sacramentswonder plaatsvond. Er kwamen steeds meer pelgrims naar Meerssen. Mede door hun financiële offers werd omstreeks 1318 een gotisch schip gebouwd van drie traveeën. Bij een volgende bouwcampagne van 1334 tot aan het einde van die eeuw, onder leiding van proost Jean de Beaufort, ontstonden het hoog-gotisch koor en dwarsschip.
In 1465 werd de kerk door huurlingen van de heer van Borgharen in brand gestoken, waarbij zich het tweede sacramentswonder voltrok. Een jonge boer uit het buurtschap Raar zag, terwijl hij aan het ploegen was, de brand, snelde naar de kerk, haalde het H. Sacrament ongeschonden uit de kerk en kon het overhandigen aan de pastoor. Toen hij terugkwam op het land bleek dat een engel van God de akker voor hem verder had geploegd.
Bij de herbouw na deze brand werden de luchtbogen toegevoegd en verrees het rijke laatgotische noordportaal, waarop de sacramentsrelieken konden worden getoond. In 1574 werd de westtoren door Staatse troepen in brand gestoken. De restanten daarvan stortten ineen bij een storm in 1649. De proosdij ging in 1612 over naar de Augustijner monniken van Eaucourt. In 1633 werd de kerk een simultaankerk voor katholieken en protestanten. Hiervoor werd een scheidingsmuur gebouwd in de vorm van een oksaal tussen koor en dwarsschip. De kerk werd in 1749 opnieuw zwaar beschadigd door een storm. Bij de herbouw in 1749 kon de toren wegens geldgebrek niet worden herbouwd. De proosdij werd in 1795 opgeheven en de kerk werd tussen 1798 en 1802 gesloten. Na het opheffen van het simultaneum in 1837 sloopte men de scheidingsmuur.
Onder leiding van Joh. Kayser werd de kerk in de periode 1879-1882 ingrijpend gerestaureerd. Ook verrees op de vliering de neogotische dakruiter. Bij de restauratie van het koor tussen 1895 en 1901 werden venstertraceringen opnieuw aangebracht, evenals balustraden met pinakels langs de dakrand. Tussen 1910 en 1912 werd het noordportaal gerestaureerd.
Bij een volgende restauratie in 1936, onder leiding van architecten Jos Cuypers en Pierre Cuypers jr., kleinzoon van de beroemde Nederlandse architect Pierre Cuypers, werd het schip westwaarts met drie traveeën verlengd en werd de neogotische dakruiter vervangen door een soberdere variant. Na het voltooien van de restauratie werd de kerk op grond van haar betekenis als bedevaartkerk van het Heilig Sacrament in 1938 verheven tot ‘Basilica Minor’. De laatste grote restauratie heeft plaatsgevonden van 1986 tot 1988.
